推荐原因：AEGEAN试验是首个取得阳性结果、验证“新辅助免疫治疗+化疗+辅助免疫治疗”模式可行性的III期临床试验，早期非小细胞肺癌患者或将迎来一个新的围术期治疗选择。 精华总结：对于符合切除条件的早期非小细胞肺癌患者，手术仍是实现治愈的主要治疗手段，而面对术后5年内复发的难题，新辅助或辅助治疗阶段的化疗仅能提高5%的5年生存率，故本项AEGEAN试验尝试将PD-L1抑制剂度伐利尤单抗添加到围手术期新辅助或辅助治疗方案中，在可切除非小细胞肺癌患者无事件生存率和病理完全缓解率的初步分析中，发现度伐利尤单抗联合新辅助化疗具有更优的EFS和pCR，未发现新的安全性信号。这一结果证实了新辅助免疫治疗联合化疗+辅助免疫治疗的益处，为度伐利尤单抗在围手术期的应用奠定了基础。 非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%左右，约25%~30%的NSCLC患者存在可切除的病变，这一比例会随着肺癌筛查项目的日益普及而增加。对于符合切除条件的早期NSCLC患者，手术仍是实现治愈的主要治疗手段。然而，30%~55%患者会在术后5年内复发，且与单纯手术相比，在新辅助或辅助治疗阶段进行化疗仅能提高5%的5年生存（OS）率，故优化新辅助或辅助治疗方案是改善患者预后的关键。 目前PD-1/PD-L1抑制剂已被批准用于可切除NSCLC患者的新辅助治疗（联合含铂化疗）或辅助治疗（术后联合含铂化疗），结合新辅助和辅助免疫治疗的围手术期方案可以进一步改善患者长期预后。PACIFIC试验已证实了度伐利尤单抗用于不可切除的III期NSCLC患者巩固治疗的临床益处，本项AEGEAN试验尝试将度伐利尤单抗添加到围手术期新辅助或辅助治疗方案中，对可切除NSCLC患者无事件生存（EFS）率和病理完全缓解（pCR）率进行初步分析。 AEGEAN是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，研究纳入年龄≥18岁、ECOG PS评分为0~1、既往未接受过治疗、新诊断可切除的NSCLC患者为研究对象，以1：1的比例随机分为度伐利尤单抗组和安慰剂组，在接受4个周期的含铂化疗后，分别接受度伐利尤单抗（1500mg）或安慰剂（Q3W）治疗，随后进行手术。术后各组患者继续接受度伐利尤单抗或安慰剂治疗，持续12个周期。 主要终点是EFS和pCR，次要终点包括主要病理缓解（MPR）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS），其他次要终点包括药代动力学、免疫原性、患者报告的结局和安全性。 患者特征 研究纳入符合条件的患者802例，其中纳武利尤单抗组400例，安慰剂组402例，最终纳武利尤单抗组366例和安慰剂组374例患者纳入意向治疗分析（ITT）人群。患者的中位年龄为65岁，大多数（71.6%）患者为女性，68.4%患者ECOG PS评分为0，85.5%患者既往有吸烟史。超过70%的患者为III期，约一半患者为N2期，33.4%患者肿瘤PD-L1表达＜1%。 EFS分析中患者的中位随访时间为11.7个月（范围，0.0-46.1），每组约85%患者完成了2种药物的4个周期化疗，6.4%患者接受了术后放疗。数据截止时，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有24.0%和21.1%患者完成了12个周期的辅助治疗，分别有18.6%和18.7%患者因疾病进展停止辅助治疗。 在ITT人群中，纳武利尤单抗组77.6%和安慰剂组76.7%患者完成了手术，其中94.7%和91.3%患者行R0切除术，4.2%和7.7%患者行R1切除术。 疗效 在首次EFS中期分析中，度伐利尤单抗组EFS长于安慰剂组，疾病进展、复发或死亡的风险比（HR）为0.68（95%CI：0.53-0.88）。度伐利尤单抗组和安慰剂组12个月EFS率分别为73.4%（95%CI：67.9-78.1）和64.5%（95%CI：58.8-69.6），24个月EFS率分别为63.3%（95%CI：56.1-69.6）和52.4%（95%CI：45.4-59.0）。 
图1. 度伐利尤单抗组和安慰剂组EFS情况
度伐利尤单抗组和安慰剂组pCR率分别为17.2%（95%CI：13.5-21.5）和4.3%（95%Cl：2.5-6.9）。在pCR的中期分析中，pCR和MPR的结果基本一致，度伐利尤单抗组原发肿瘤的病理消退情况整体上优于安慰剂组。
度伐利尤单抗组和安慰剂组术前独立评估的客观缓解率（ORR）分别为56.3%（95%CI：51.0-61.4）和38.0%（95%Cl：33.0-43.1）。
无论疾病分期和PD-L1表达情况如何，度伐利尤单抗组均观察到EFS和pCR获益。
安全性
在纳入安全性分析的人群中，新辅助治疗阶段度伐利尤单抗组和安慰剂组任何原因的不良事件（AE）的发生率分别为91.0%和89.2%，度伐利尤单抗组皮疹（14.0%vs8.5%）和瘙痒（11.7%vs8.5%）的发生率高于安慰剂组；两组3~4级AE的发生率相似，分别为42.4%和43.2%，与度伐利尤单抗或安慰剂相关的3~4级AE的发生率分别为32.4%和32.9%。
度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有23.7%和9.3%患者发生了任何级别免疫相关不良事件（irAE），大多数为1~2级irAE，3~4级irAE的发生率分别为4.2%和2.5%。
度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有12.0%和6.0%患者因AE停药，治疗相关死亡的发生率分别为1.7%和0.5%。
AEGEAN试验结果表示，在可切除的NSCLC患者中，与围手术期单独新辅助化疗相比，度伐利尤单抗联合新辅助化疗具有更优的EFS（12个月EFS率：73.4%vs64.5%；24个月EFS率：63.3%vs52.4%）和pCR（17.2%vs4.3%），且在各亚组人群种均有获益，其安全性与已知的度伐利尤单抗联合化疗的安全性一致。这一结果及近期CheckMate-816、IMpower010、KEYNOTE-091、Neotorch和KEYNOTE-671的试验数据证实了“新辅助免疫治疗联合化疗+辅助免疫治疗”的益处，为度伐利尤单抗在围手术期的应用奠定了基础，也期待这一治疗模式未来能改变可切除NSCLC患者的临床治疗格局。
【参考文献】
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Heymach JV, Harpole D, Mitsudomi T, et al. Perioperative durvalumab for Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023 Nov 2;389(18):1672-1684. doi: 10.1056/NEJMoa2304875.
